2017年诺贝尔医学奖：我们为什么活得如此有规律？

来源2017-10-03中国医学论坛报

北京时间10月2日17：30，2017年诺贝尔生理学与医学奖揭晓！

3位美国科学家Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash 以及 Michael W. Youn因发现生物昼夜节律机制荣获殊荣。

▲本次荣获诺贝尔生理学或医学奖的三名科学家

生活在地球上的生物都需要适应地球的自转。多年以来，我们知道，生物体，包括人类，都有一个内在的生物钟，可以帮助他们适应昼夜变化。 这个生物钟如何工作？ Jeffrey C. Hall，Michael Rosbash 和 Michael W. Young 发现并阐明了植物，动物和人类是如何适应他们的生物节奏，使其与地球的旋转同步。对所有生物来说，这一生物钟都极为重要，但人们却对它背后的机理知之甚少。今日获得诺贝尔生理学或医学奖的三名科学家，则让人类得以一窥生物钟分子机理的奥妙。

以果蝇为模式生物，今年的诺贝尔奖得主们先是分离出了一条能控制日常生物节律的关键基因。他们的研究表明，这条基因编码的蛋白质会在晚上富集，并在白天降解。随后，他们又找到了一些额外的蛋白元件，进一步揭露了细胞内生物钟的作用机理。基于他们的努力，我们才知道，在包括人类在内的多细胞生物中，竟然有着同样的生物节律。

生物体的内在生物钟

18 世纪，天文学家 Jean Jacques d"Ortous de Mairan 研究了含羞草的昼夜节律。他发现，在白天，害羞草的叶子面向太阳开放，而黄昏时其叶子会自然关闭。那么如果植物一直处于黑暗当中，其叶片的闭合情况又会如何？最终，他发现，即使没有阳光，含羞草的叶子仍然具有固定的生物节律，即白天开放，夜晚闭合（图 1），似乎植物有自己的生物钟。

其他研究人员发现，不仅植物，还有动物和人类，都有一个生物钟，这个生物钟可以帮助我们应对昼夜变化做好生理上的准备。 这种经常性的适应被称为昼夜节律。 但是，我们内部的生物钟如何工作仍然是一个谜。

发现节律基因

20 世纪 70 年代，Seymour Benzer 和他的学生 Ronald Konopka 探究了是否有可能存在控制果蝇昼夜节律的基因，随后，其证明了未知基因的突变确实扰乱了苍蝇的昼夜节律钟。随即，他们将这个基因命名为period 基因--即周期基因。那么，这种基因如何影响昼夜节律？

今年的诺贝尔奖得主也从事果蝇的相关研究，探究昼夜节律在生物中的实际运作机制。 1984年，Michael Young和密切合作 的Michael Rosbash成功地克隆了这个时期基因。Michael Jeffrey Hall 和 Michael Rosbash接着发现 period 编码的蛋白质 PER在 夜间积累，而在白天降解。PER蛋白水平在 24 小时中变化，与昼夜规律同步。

发现自我调节的昼夜节律机制

下一个关键目标是了解如何产生和维持昼夜节律。Jeffrey Hall  和 Michael Rosbash提出假设——PER 蛋白阻断了周期基因的活性。他们认为，通过抑制反馈回路，PER 蛋白可以阻止其自身的合成，从而以连续的循环节律调节其自身的水平（图 2）。

当周期基因活跃时，周期基因会转录出相应的 mRNA，并将转录出的 mRNA 转运到细胞质当中，作为产生 PER 蛋白的模板。 当 PER 蛋白被大量翻译出来后，PER 蛋白会被转运到细胞核中。

当 PER 蛋白聚集在细胞核内时，会与周期基因作用，阻断周期基因的活性，继而导致了昼夜节律的反馈调控机制。

1994 年，Michael Young 发现第二个周期基因，它编码正常昼夜节律所需的TIM 蛋白。当 TIM 蛋白结合 PER 蛋白时，两种蛋白质的复合体才可以进入细胞核，从而阻断周期基因的活性（图 3）。

此外，Michael Young 还发现了另一个调控节律的基因，doubletime, 该基因编码 DBT 蛋白。DBT 蛋白可以延缓 PER 蛋白的积累，从而进一步对生物钟进行调控。

遵守我们自身的生物钟

生物钟涉及生理学方方面面。我们现在知道，包括人类在内的所有多细胞生物体都使用类似的机制来控制昼夜节律。我们的大部分基因都受到生物钟的调节，因此，精心校准的昼夜节律将我们的生理状态调整到适应一天的不同阶段（图 4）。

2017诺贝尔生理学与医学奖获奖者简介

杰弗里.霍尔(Jeffrey C. Hall)

杰弗里.霍尔(Jeffrey C. Hall)，美国遗传学家，1945年出生于美国纽约。1971年在西雅图华盛顿大学获得博士学位，1971年至1973年在加州理工学院担任博士后研究员。1974年，他加入了布兰迪斯大学任教职。杰弗里.霍尔现已退休。

迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash）

迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash），美国遗传学家，1944年出生于美国堪萨斯城。他于1970年获得美国剑桥的麻省理工大学博士学位。后在苏格兰的爱丁堡大学做了三年博士后研究。1974年以来，在美国沃尔瑟姆的布兰迪斯大学任职。

迈克尔. 杨（Michael W. Young）

迈克尔. 杨（Michael W. Young），美国遗传学家，1949年出生于美国的迈阿密。1975年，他在奥斯丁的德克萨斯大学（University of Texas）获得了博士学位。在1975至1977年间，他在Palo Alto的斯坦福大学担任博士后研究员。1978年后，他在纽约的洛克菲勒大学（Rockefeller University）任职。