生化与细胞所研究人员揭示Hh梯度信号通过动态

调节Fu二聚化与Ci入核进行传递的机制

2011-08-24  来源：  中国科学院上海生命科学研究院

Hedgehog（Hh）信号通路作为生物进化史上最为保守的信号途径之一，控制了脊椎动物以及非脊椎动物众多发育过程中细胞的生长及分化。Hh信号通路的异常将会导致包括出生缺陷及癌症、肥胖在内的多种发育异常和生理性疾病。

Hh是一种分泌蛋白。Hh信号通路包含Patched（Ptc）、Smoothened（Smo）及通路下游的Costal2（Cos2）、Fused(Fu)、Suppressor of fused （Su(fu)）、Cubitus interruptus （Ci） 等多种蛋白。在无Hh的情况下，Smo的活性被Ptc所抑制，同时全长的Ci会被PKA、GSK3及CKI磷酸化，并降解为片段化的Ci75，抑制下游基因的表达。而在有Hh的情况下，Hh与 Ptc结合后能解除Ptc对Smo的抑制作用，导致Smo被PKA、CKI磷酸化并在膜上聚积，同时Smo分子的C-末端发生构象改变，由闭合的无活性的状态转变为开放的有活性的状态，进而激活下游通路。在这种情况下全长转录因子Ci不被磷酸化降解，而是进入核内启动目的基因的表达。那么，活化的Smo如何通过Cos2/Fu将Hedgehog（Hh）信号传递给下游Sufu/Ci？在这个过程中，Fu作为一种激酶，其活性是如何被调节的？Cos2和Fu是如何被磷酸化的？磷酸化的Fu又怎样解除了Su(fu)的抑制作用？此种情况下Ci为何能从Cos2复合体上解离而进入核内？即， Smo如何将不同浓度的Hh信号通过Cos2/Fu复合物传递到下游？这其中的生物学机制并不清楚。

8月16日，Cell Research在线发表了上海生科院生化与细胞所赵允和张雷研究组在研究Hedgehog信号通路传递方面的新进展。通过研究揭示，Hh浓度梯度信号所引发的Smo磷酸化水平的升高，能够通过Smo与Cos2之间的动态相互作用将Cos2/Fu复合物招募到质膜上，从而诱导Fu二聚化。二聚化的Fu通过自我磷酸化激活并进而磷酸化其底物Cos2与Sufu而将Hh信号传递至下游。这一过程将促使全长的转录因子Ci155由Cos2及Sufu动态解离出来并进入细胞核内启动目的基因的表达。这项研究表明，细胞能够通过动态调节Fu二聚化及其激酶活性而感应不同水平的Hh信号。另外也提示了Hh信号通路成员如何通过磷酸化影响他们的活性与Ci 的细胞核定位，从而启动不同的下游基因表达。

由于Hh通路在进化上是最为保守的信号通路之一，果蝇中Hh信号转导机制的研究对深入理解哺乳动物中Shh信号途径的作用机制及Shh相关癌症及肥胖的靶向治疗具有十分重要的借鉴意义。

这项工作主要由博士研究生张燕燕在赵允研究员和张雷研究员的指导下完成 。该课题得到了国家科技部、国家自然科学基金委以及上海市经费支持。（生化与细胞所）