测定血栓形成关键因子三维结构

中科院上海药物所

2015年04月14日  来源：中国科学报

中科院上海药物所科学家在嘌呤能受体P2Y1R结构生物学领域再次取得突破性进展，首次测定了该受体蛋白的高分辨率三维结构，并揭示了P2Y1R抑制剂分子的作用机理，为研究治疗血栓性疾病新药提供了重要依据，同时将开启G蛋白偶联受体（GPCR）药物研发的新方向。相关成果以长文形式在线发表于《自然》杂志。

在血栓性疾病发病过程中，位于人体内血小板表面的两种重要GPCR——嘌呤能受体P2Y1R和P2Y12R是刺激血小板凝集、导致血栓形成的关键因子，抑制这两种受体蛋白的活性能有效缓解血栓生成。目前上市的抗血栓药物主要以P2Y12R为靶标，但其存在一定的副作用，比如出血时间较长、可导致病人呼吸困难等。靶向P2Y1R的药物目前仍处于研发阶段。大量研究表明，P2Y1R是极具潜力的新型药物靶点，但P2Y1R结构信息的缺失限制了对这种受体与抑制剂分子作用机制的理解，因而制约了P2Y1R药物的研发。

去年，上海药物所研究团队成功解析了P2Y12R受体的三维结构，首次揭示了嘌呤能受体与药物分子的结合方式。最近，该团队进一步解析了P2Y1R分别与核苷酸类抑制剂MRS2500和非核苷酸类抑制剂BPTU结合的复合物三维结构。通过分析P2Y1R结构，研究人员获得了许多重要的发现，包括P2Y1R同时具有完全不同的两个药物分子作用位点，并且两种抑制剂与受体的作用机制显著区别于对GPCR的传统认知。

（黄辛  徐晓萍）

http://scitech.people.com.cn/n/2015/0414/c1057-26840974.html