技术预见通讯2008年第10期（总第177期）
疫苗是预防和控制各种感染性疾病最有效与最经济的方法和途径。随着疫苗对重大传染病取得成就，越来越多的疫苗开发成功或进入临床研究。全球的疫苗市场增长迅速，于2006年达到100亿美元，中国疫苗市场规模约为30亿元。随着基因工程HPV疫苗的上市、各种新疫苗研究加速，市场将进一步扩大。
目前占主导地位的仍然是传统工艺生产的疫苗，以及应用现代技术研制的结合疫苗。传统的疫苗有可能导致发热和过敏等副反应、毒性逆转或毒力返祖、疫苗株在自然界的保留可能导致与疫苗相关性的疾病、生产成本高、工艺复杂、有毒有害试剂的使用和质量控制等问题，尤其是对不能或难以培养、有潜在致癌性的病原体，应用传统的方法和途径无法制造相应疫苗。疫苗技术因其病原体往往具有多种群/型，其较高的生产成本和不是很多的群/型别，以及“流行株转换”现象的出现，要求开发低成本的、涉及面大的及免疫原性强的新型疫苗。随着基因工程技术、基因组学、蛋白质组学、结构组学和生物信息学发展，极大地促进了疫苗的开发与应用，无论是疫苗的概念，还是研究的方法和途径，抑或范围与品种都得到极大的扩展。各种新疫苗纷纷进入临床研究，有的已经上市；涉及的领域也由预防各种传染病，扩展到治疗性疫苗，以及非感染性疾病（例如肿瘤）的预防和治疗方面。治疗性疫苗的研究是近年来发展的新领域，大部分研究集中在肿瘤治疗方面，艾滋病和乙型肝炎等病毒感染性疾病也比较活跃。在自体瘤细胞疫苗和抗原刺激DC细胞疫苗进行临床试验的同时，治疗性重组蛋白疫苗、DNA疫苗和病毒载体疫苗也取得可喜进展，进入临床研究。美国国立肿瘤研究院(NCI)研制的前列腺特异性抗原重组牛痘病毒疫苗初免－重组禽痘病毒疫苗加强的免疫策略在前列腺癌患者中进行I期临床研究。GSK研制的gp120/NefTat在HIV感染者中进行I期临床试验，而美国国立变态反应与传染病研究所(NIAID)研制的治疗性DNA疫苗(LC002)在HIV感染者中进行I/II期临床试验。Innogenetics开发的治疗性HCVE1糖蛋白疫苗正在进行II期试验。日本研制阿尔茨海默氏症的口服病毒载体疫苗（β-淀粉样蛋白基因重组病毒载体疫苗）在动物上面取得可喜结果，即将进入临床研究。
自1986年第1个基因工程乙型肝炎疫苗问世以来，重组技术在疫苗开发中充分展现了其优势，大批与WHO推荐最优先发展的艾滋病、结核病和疟疾，以及其他重要感染性疾病和与肿瘤相关的疫苗进入临床研究。
一、艾滋病
艾滋病的预防与治疗是全球最重要的课题之一。自1987年第1个重组蛋白HIV疫苗开展临床研究以来，已经有120余个疫苗进行了临床研究，但是仍未获得成功，而相对于预防性疫苗，治疗性疫苗就显得更为重要。目前处在临床研究中的疫苗有20多种(其中包括中国的2种)，大部分处于I期或II期阶段。Sanofi-Pasteur的重组金丝雀痘载体疫苗与VaxGen的重组蛋白疫苗组合已经进入III期临床。Merck的重组腺病毒载体疫苗进入到IIb阶段。DNA疫苗（加或不加基因佐剂，例如IL-12和IL-15等）、病毒载体疫苗（例如MVA、Ad5和Ad6）、DNA疫苗与病毒载体疫苗/蛋白/多肽联合免疫策略是目前重点的研究对象及途径。后一种“初免-加强”策略尤其引人注目。
二、结核病
全球约三分之一人口感染结核病(TB)，1993年，WHO宣布结核病是全球的紧急事件。BCG疫苗已经应用百年，可以预防儿童期患病和死亡。但是成人发病率上升、多重抗药性结核分支杆菌的出现、与艾滋病共感染等现象迫切需要开发新型TB疫苗。重组BCG、减毒结核分支杆菌活疫苗、多种其它的活载体（细菌和病毒）疫苗、DNA疫苗、重组蛋白疫苗及多肽亚单位疫苗等各种技术都应用在新型高效疫苗研究中。10多年来，100多种新型候选疫苗进行了动物试验，有5种疫苗目前正在进行临床I/II期试验。BCG初免后用痘病毒载体表达Ag85A的强化策略I期临床试验在成人中显示了良好的安全性和免疫原性，重组蛋白疫苗（例如Ag85B+ESTA-6和Ag85B+TB10.4）、含Ag85B的重组BCG疫苗（rBCG30）、包含免疫优势多肽的融合蛋白（Mtb72f）疫苗也在I期临床研究中。DNA疫苗、含其他表位的重组BCG、重组腺病毒疫苗等即将进入临床试验评估阶段。乐观的估计，第1个新疫苗将在2013～2015年注册。
三、疟疾
疟疾目前仍然是严重威胁人类健康的疾病之一，这尤其是在贫困的国家和地区内。目前共有25个疫苗正在进行临床试验，多数处于I期，其中20个有望进入下一阶段试验。WalterReedArmyInstituteofResearch与GSK合作开发的抗红前期重组疟疾疫苗（RTS,S，疟原虫CS蛋白与乙型肝炎病毒表面抗原融合）在IIb试验中显示可喜的结果，正在进行系列其他IIb试验，预计2008年可进入III期试验，2010～2012年可望注册。
四、肿瘤与病毒性肝炎
人乳头瘤状病毒（HPV）可引起女性宫颈癌和生殖道疣，而宫颈癌是严重危害妇女健康和生命的疾病。2006年，Merk的宫颈癌疫苗（Gardasil）是4价重组病毒样颗粒疫苗，已经被FDA批准上市，可以预防HPV6、11、16和18型病毒感染。这是继乙型肝炎病毒疫苗之后的又一个基因工程疫苗和肿瘤预防性疫苗，具有里程碑式的意义。此疫苗已经在许多的国家中申请注册，其中包括中国。另一个由GSK开发的2价HPV疫苗也已经进入美国FDA审批程序。HPV疫苗对预防HPV将产生极为重大影响，也将成为最赚钱的疫苗，标志着肿瘤疫苗乃至治疗性疫苗的研究与开发进入了新阶段。
在病毒性肝炎方面，也取得许多的进展。戊型肝炎病毒(HEV)56kDORF-2蛋白病毒样颗粒疫苗进入临床II/III期，重组丙型肝炎病毒(HCV)E1/E2糖蛋白和核心蛋白疫苗、EB病毒Gp350蛋白病毒蛋白疫苗进入临床II期试验，乙型肝炎病毒表面抗原(HbsAg)和T细胞表位DNA疫苗进入临床I期试验，HCV和HEVDNA疫苗、乙型肝炎病毒核心抗原(HBc)病毒样颗粒疫苗、甲型肝炎病毒(HAV)和HCV病毒载体疫苗等已经进入I期或临床前评估阶段。
五、其他病毒性传染病
流感疫苗是近几年疫苗市场增长最快的疫苗之一，但是其生产工艺复杂、病毒容易变异和现有疫苗的保护期短等问题，促使人们研究新型高效疫苗。重组HA和NA亚单位疫苗完成了II期临床研究，可以诱导抗HA抗体产生。表达HA或核蛋白的重组杆状病毒疫苗、DNA疫苗进入I/II期临床研究，腺病毒载体疫苗和M2e蛋白疫苗也进入临床前评估阶段。表达单纯疱疹病毒(HSV)的G蛋白、F蛋白的重组病毒疫苗进入II/III期临床研究。其它例如轮状病毒、日本脑炎病毒和埃博拉病毒等的DNA疫苗，以及轮状病毒、SARSCo-V病毒的病毒样颗粒疫苗等已经进入I期或临床前评估阶段。
六、细菌性传染病
脑膜炎球菌和肺炎球菌等细菌荚膜多糖可以单独或与蛋白结合制成疫苗，但是因血清群或型别多，互相之间不具交叉保护，有些免疫原性弱等问题而制约其作用，有必要在荚膜多糖之外寻找保守性强和涉及面广的其它疫苗。由基因到蛋白的逆向疫苗学技术首先在B群流脑疫苗开发上取得成功，在600个基因中，发现了28种有潜力的候选蛋白抗原细菌性疫苗进入新发展阶段。由Chiron和Microscience开发的在不同的脑膜炎球菌菌株中具有保守性的表面蛋白疫苗已经进入临床研究阶段。肺炎球菌重组蛋白疫苗主要关注PspA、PspC、胆碱结合蛋白、PsaA、自溶素、肺炎球菌溶血素、神经氨酸酶和IgA1蛋白酶等菌体蛋白，其中重组PspA＋PsaA疫苗在成人中进行I期临床研究，A群链球菌、B群链球菌重组蛋白疫苗或细菌载体疫苗也即将进入临床研究阶段。应用基因重组技术敲除大部分毒素基因的重组口服霍乱活疫苗(CVD103-HgR株)已经注册成功。幽门螺杆菌的感染可以导致胃癌，重组蛋白疫苗和重组细菌载体疫苗研究以VacA、CagA、NAP、热休克蛋白、尿素酶和过氧化氢酶等蛋白为重点，正在进行I期临床试验的有：表达尿素酶的重组减毒沙门氏菌、以不耐热肠毒素(LT)为佐剂的重组尿素酶疫苗，以及重组VacA、CagA和NAP蛋白疫苗。这些进展将推动细菌性疫苗进入新发展阶段。
疫苗是人类战胜疾病最具经济效益的方法和途径。随着基因工程技术发展和在生物技术药物领域内的广泛应用、肿瘤预防性疫苗的问世、治疗性疫苗进入临床研究、新免疫策略和佐剂研究的深入，可以预见，疫苗的开发已经进入到飞速发展阶段，基因工程技术为疫苗的开发开辟了广阔前景，许多无法用传统工艺生产的疫苗将得以研制成功，预防效果相对低水平疫苗将得以更新换代，艾滋病、SARS、禽流感和肿瘤疫苗将问世，一个又一个感染和非感染性疾病将因疫苗而被控制甚至彻底铲除，人们的生活质量将进一步得到提高。
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